天然产物制造——合成生物已成主流-杭州唯铂莱生物科技有限公司

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目前，天然产物类药物的销售额已占全球医药销售总额的30%，而且还以每年15%的速度增长，在这样的趋势下，传统的种植业提取天然产物已经难以满足社会发展需求。此外，多数天然产物结构复杂，利用化学合成途径繁琐，得率低、能耗高、污染重，难以实现环境友好的规模化生产。因此，借助合成生物学，构建合理的合成途径及菌种生产天然产物为其产业长久发展提供了新的思路。

合成生物学中的天然产物

天然产物一般指分子量小于2000Da的代谢物，广泛存在于动物、植物、微生物等各种生物中，一直是合成生物学的研究热点。通过合成生物学的思路与技术，在微生物细胞中快速、高效地获得天然产物，不仅大大降低了生产成本，也为保护珍稀动植物资源、药物开发提供了新的途径。哈佛大学医学院教授Seyedsayamdost和Clardy将天然产物与合成生物学的结合研究划分为3个主要领域：

(ⅰ) 对已知产物的研究。在青蒿素或香草酸的药物中，目标化合物的化学成分及其生物合成途径是众所周知的，代谢工程的主要目标是改进生产，而且往往是在比天然药物更容易控制的宿主体内进行。

(ⅱ) 对存在的未知化合物的研究。未知化合物的存在很容易从细菌基因组的分析中推断出来，但尚未被发现；在这些情况下，合成生物学的贡献主要是唤醒隐秘代谢物的生物合成，促进它们的化学和功能表征，并最终利用已知的方法实现其过量生产。

(ⅲ) 筛选“未知的未知”。大量基于当前基因组的发现方法还不能被发现的属于新的化学类别的分子。

微生物系统工程用于提高天然产物的生产是合成生物学方法最有效和最普遍的应用之一，主要包括三个要素：

(ⅰ) 挖掘与优化特征元件。除启动子、终止子等主要控制基因表达的基因元件外，鉴定和优化植物天然产物生物合成途径中的关键基因元件是应用合成生物学技术革新天然产物生产方式的核心和源头。

(ⅱ) 优化生物合成途径。利用基因元件在宿主细胞中进行异源生物合成途径的重建，一般需要考虑多种影响途径合成效率的因素，如物质和能量的平衡、异源代谢产物对宿主细胞生理性能的影响（毒性）、异源代谢产物、功能酶、生物途径及宿主细胞之间的兼容性等多个方面。

(ⅲ) 提升细胞工厂性能。细胞工厂综合效率的提高受很多因素影响，包括高效的原料利用率、产物的储存能力、优秀的发酵性能等多个方面。

基于合成生物学的原理，设计和创建人工合成细胞发酵生产植物天然产物，既能有效控制原料供给，又能保护自然资源及环境，其作为一种绿色高效的新型生产模式已被科学界及工业界认可。近年来，随着合成生物学的飞速发展，微生物合成植物源天然产物的种类不断增多，产量也在逐年攀升。

天然产物的合成生物制造进展

一、天然产物合成生物制造国际进展

近年来，全球研究人员在植物天然产物的合成生物学领域取得了多项成果，成功创建了萜类化合物和苯丙素类等植物天然产物的人工合成，萜类化合物之一的青蒿素就是成功的典范。青蒿素是目前最有效的抗疟疾药物之一，然而通过植物提取得到青蒿素的产量较少，难以普及使用。加州大学伯克利分校Jay Keasling教授团队通过十多年努力，花费超过5000 万美元，终于将青蒿素的生物合成工艺工业化，实现了规模化量产。

▲ 黄花青蒿及其提取出的青蒿素

(图源：网络)

抗癌药物紫杉醇是备受关注的另一个重要案例，将设计改造的紫杉二烯合成酶导入大肠杆菌中，并对功能模块进行精确调控，获得生产紫杉醇前体化合物-紫杉二烯的菌种，产量比以前报道的提高了万倍以上。

红豆杉及其提取出的紫杉醇.png

▲ 红豆杉及其提取出的紫杉醇

(图源：网络)

在镇痛药物的生产方面，通过利用改造的酵母从糖中直接生产阿片类化合物的蒂巴因和氢可酮以及那可丁的方法，整个过程大约只需3-5 天，可显著地缩短其生产周期；在俗称“脑黄金”的DHA长链脂肪酸生产方面，在产油酵母解脂耶氏酵母中设计和构建了人工不饱和脂肪酸（PUFA）生物合成基因簇，最终在磷酸盐限制条件下，营养筛选可使PUFA产量大大增强，在已报道PUFA生产的解脂耶氏酵母菌株中，该研究所获得总脂肪酸中DHA（16.8％）含量最高。

研究人员通过将大麻素前体大麻萜酚酸（CBGA）合成途径导入酵母细胞，并通过替换植物来源的异戊二烯转移酶成功实现CBGA 工程微生物体内合成的突破，借助合成生物学通过使用发酵罐合成出需要经过人工6 个月才能种植提取出来的大麻素，这又是合成生物制造领域的一个突破性进展。

二、天然产物合成生物制造国内进展

我国在植物天然产物生物制造方面已经取得了众多进展。人参皂苷是是一种固醇类化合物，被视为是人参中的活性成分，具有抗肿瘤等功能。目前人工栽培人参、西洋参生产的人参皂苷类化合物产量已经远不能满足社会的需求，亟待需要提供新的资源途径。

▲ 人参、人参提取物及其下游产品

(图源：网络)

通过在酿酒酵母中构建原人参二醇的全新生物合成途径，结合关键基因的表达活性改造提升及双相发酵工艺优化，原人参二醇的产量提高到1 g/L；随后，获得了能同时合成齐墩果酸、原人参二醇和原人参三醇3 种人参基本皂苷元的第一代“人参酵母”。通过分子工程、过表达关键酶基因、定向进化等工程策略构建人参皂苷酵母细胞，提升前体物碳供应、目标产物转化率，最终可实现摇瓶179.3 mg/L及批式添加发酵2.25 g/L 的历史突破，一千平米车间里“人参酵母”生产人参皂苷的能力相当于十万亩人参种植，成本是人参种植提取的四分之一。

其他天然产物如β-胡萝卜素、番茄红素、天麻素、红景天苷等在合成生物制造方面也取得了巨大的进展，这样的发展趋势必将颠覆传统种植提取模式。

三、唯铂莱天然产物的合成生物制造

唯铂莱以合成生物学研究为基础，依托中美两国团队，整合中美两国在技术研发、信息资源、市场资源和产业资源等方面优势，充分利用基因工程、酶工程、代谢工程、发酵工程、AI技术、大数据等创新技术，实现了多个系列产品的规模化生产和销售，如羟基酪醇、咖啡酸、烟酰胺、γ-氨基丁酸、原儿茶酸等，被广泛应用于医药、半导体材料、食品材料、日化、纺织、农业保健品等多个领域，致力于成为绿色生物智造领导者，引领行业变革。

唯铂莱部分天然产物.png

▲ 唯铂莱部分天然产物

参考资料：

1、严伟,信丰学,董维亮,等. 合成生物学及其研究进展[J]. 生物学杂志, 2020(5).

2、王清,陈依军. 天然产物成药性的合成生物学改良[J]. 合成生物学, 2020, v.1(05):85-94.

3、王伟, 李韶静, 朱天慧,等. 天然药物化学史话:天然产物的生物合成[J]. 中草药,2018, v.49;No.625(14):6-20.

4、匡雪君, 邹丽秋, 孙超,等. 天然产物合成生物学体系的优化策略[J]. 生物技术通报, 2017(1).

封面：源自网络图片裁剪

（文章内容整理自上述参考资料，同时对其内容进行了一定的简化、补充，若有不足之处，欢迎指正）